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Gli scienziati li tengono sotto osservazione dagli anni Novanta, ma la loro notorietà tra i non esperti è arrivata in tempi più recenti con la ben nota vicenda di Angelina Jolie. Stiamo parlando dei geni Brca1 e Brca2, coinvolti non solamente nei tumori femminili della mammella e dell’ovaio, ma anche in quelli maschili della prostata o in malattie ancora difficilmente curabili come il cancro del pancreas e del polmone.
L’analisi di mutazione dei geni Brca1 e Brca2 viene condotta al fine di valutare la predisposizione genetica del paziente allo sviluppo dei tumori alla mammella ed all’ovaio.
I geni Brca1 e Brca2 rappresentano i principali geni responsabili della maggior parte dei casi di predisposizione ereditaria per tali patologie.
Una parte dei tumori al seno ed all’ovaio sono cosiddetti sporadici, cioè le mutazioni vengono acquisite casualmente durante il corso della vita, e non vengono trasmesse alla progenie. Una cospicua percentuale dei tumori possono essere ereditari. Si stima che circa il 14% dei tumori alla mammella ed il 10% dei tumori ovarici siano causati da mutazioni ricorrenti a livello del gene Brca1 e Brca2.
I tumori ereditari alla mammella ed all’ovaio sono causati da mutazioni ricorrenti a livello della linea germinale che possono essere trasmessi da entrambi i genitori, sia ai figli maschi che femmine, in maniera autosomica dominante, cioè i figli hanno il 50% di probabilità di ereditare la suscettibilità genetica allo sviluppo dei citati tumori.
Le persone che ereditano una mutazione germinale nascono quindi con una copia del gene mutata. Tuttavia è da sottolineare che questi soggetti non ereditano il tumore, ma solamente la predisposizione a sviluppare il tumore. Non tutte le persone che sono portatrici di mutazione sviluppano la patologia neoplastica; sebbene queste mutazioni aumentano notevolmente il rischio di insorgenza del tumore, questo non si sviluppa finché la copia normale del gene corrispondente non viene soggetta a mutazione nel corso della vita. Infatti, poiché ciascuna persona eredita due copie dello stesso gene, deve incorrere un evento mutazionale in ciascuna copia per sopprimere la funzione di quel gene; l’acquisizione di una nuova mutazione può quindi provocare direttamente l’insorgenza del tumore.
A seguito di approfonditi studi effettuati su famiglie a rischio, è stato accertato che le donne che possiedono mutazioni ereditarie a livello dei geni Brca1 o Brca2 rischiano di sviluppare un tumore alla mammella nell’87%dei casi, contro una probabilità del 10% dei non portatori di mutazioni. Le mutazioni ereditarie a livello di tali geni determinano nelle donne un sensibile aumento del rischio di sviluppare un tumore al seno in età precoce (prima della menopausa), rappresentando quindi una caratteristica peculiare della suscettibilità ereditaria.
Recenti studi hanno, infatti, dimostrato che più della metà delle donne portatrici di mutazioni a livello dei geni Brca sviluppa un tumore al seno prima dei 50 anni, con un’età media di diagnosi del tumore di 41 anni.
Un nuovo studio pubblicato su Molecular Cell aggiunge un importante tassello alla conoscenza di questi due geni con la scoperta del meccanismo del loro funzionamento.
La ricerca, sostenuta da finanziamenti di Airc, Erc e Fondazione Armenise-Harvard, si è svolta nel laboratorio dell’Ifom diretto da Vincenzo Costanzo. Un nuovo studio pubblicato su ‘Molecular Cell’ aggiunge un importante tassello alla conoscenza di questi due geni con la scoperta del meccanismo del loro funzionamento.
Tutto è cominciato nel 2010 quando Costanzo comprese per la prima volta il ruolo della proteina RAD51: proteggere il Dna dagli enzimi che normalmente lo degradano come la proteina Mre11.
Ebbene, a distanza di sette anni, un altro attore è entrato in scena con un ruolo altrettanto importante. Il gene Brca2 è stato riconosciuto come il regolatore principale dell’attività di protezione di RAD51 nei confronti di Mre11.
Questi studi, dice Costanzo, hanno quindi permesso anche di comprendere che l’inibizione di Mre11 potrebbe prevenire l’insorgenza di queste lesioni e della loro successiva degenerazione che predispone ai tumori. Non solo: i risultati ci consentono anche di capire come funzionano i farmaci che si stanno sperimentando nel tumore della mammella e ovaio, i cosiddetti inibitori di Parp che sfruttano la debolezza intrinseca delle cellule tumorali che non hanno Brca, prevenendone la riparazione e quindi inducendo la morte delle cellule che accumulano tali lesioni.
Naomi Sally Santangelo
