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Si chiama Daratumumab ed è il primo di una nuova classe di anticorpi monoclonali che per la prima volta, grazie ad un meccanismo d’azione completamente nuovo, può sia stimolare il sistema immunitario che attaccare direttamente le cellule tumorali del mieloma multiplo. È anche il primo e unico anticorpo monoclonale per il mieloma ad aver dimostrato di essere efficace anche in monoterapia. Gli studi ad oggi effettuati sui pazienti più difficili da trattare, perché refrattari e quindi non più responsivi alle terapie disponibili, hanno mostrato risultati di efficacia mai raggiunti prima in termini di sopravvivenza libera da progressione di malattia e di risposta generale alla terapia.
Sono i pazienti con mieloma multiplo più complessi da trattare, perché divenuti resistenti a tutte le classi di nuovi farmaci disponibili sino a questo momento, e con un’attesa di vita di pochi mesi, commenta Michele Cavo, professore ordinario di ematologia all’Istituto di Ematologia e Oncologia Medica ‘Seràgnoli’ dell’Università di Bologna. Nonostante queste premesse daratumumab in monoterapia ha prolungato la sopravvivenza di questi pazienti di 3 o 4 volte.
Daratumumab, in fase di approvazione in Italia, rappresenta un giro di boa nel miglioramento della terapia per il mieloma multiplo, delineando un nuovo paradigma di cura per i pazienti affetti da questa forma di tumore del sangue.
Gli anticorpi monoclonali hanno il potenziale per cambiare radicalmente la strategia terapeutica del mieloma multiplo, spiega Mario Boccadoro, professore ordinario al Dipartimento di Biotecnologie Molecolari e Scienze per la Salute, Unità Operativa di Ematologia, Università di Torino. Daratumumab può essere aggiunto alle terapie in corso e ha consentito di ottenere ottimi risultati anche nei pazienti più complessi; in combinazione, in soggetti alla seconda o terza ricaduta ha consentito di ridurre la mortalità fino al 60 per cento. Ora sono in corso studi per utilizzarlo già alla diagnosi e si aprono nuovi orizzonti per cui in futuro potremmo essere in grado di cronicizzare il mieloma multiplo.
Daratumumab è il primo della classe di anticorpi monoclonali chiamati anti CD-38, in grado di unire all’attività immunitaria un’azione diretta che porta a morte le cellule tumorali. Un vero e proprio ‘serial killer’ per le cellule malate. Questo straordinario lavoro di studio e di ricerca, aggiunge Massimo Scaccabarozzi, Presidente e Amministratore Delegato di Janssen Italia, premia l’impegno e la costanza della nostra azienda a favore dei malati e della loro qualità di vita. Il nostro ‘killer seriale’, infatti, è un killer buono, uccide si, ma solo le cellule cattive, e consente ai pazienti un aumento di aspettativa e qualità di vita, impensabile fino a ieri. Alza il velo, infine, su una cura che ha potenzialità incredibili. Questo è un primo tassello inserito in un mosaico grandissimo, e lascia aperte molte altre strade da studiare e sviluppare.
IL MIELOMA MULTIPLO
Il mieloma multiplo è una malattia del midollo osseo di fatto incurabile ad oggi. La terapia tradizionalmente si è basata sui classici chemioterapici mentre negli ultimi 10 anni la ricerca ha portato a significativi progressi scientifici; una fase successiva di sviluppo si è aperta negli ultimi anni, periodo in cui la ricerca si è mossa nel campo delle classi degli anticorpi monoclonali migliorando ulteriormente sia l’efficacia che la sicurezza delle terapie per il mieloma multiplo. Spiega il Prof.Mario Boccadoro: “Da quando la ricerca si muove nel campo degli anticorpi monoclonali, si sta inaugurando per il mieloma una fase completamente nuova e si aprono prospettive estremamente interessanti anche per i pazienti che in precedenza hanno ricevuto numerose linee di trattamento. Gli anticorpi monoclonali possono migliorare il controllo e la remissione della malattia e la sopravvivenza”.
LA MOLECOLA
Daratumumab è la prima terapia biologica diretta conto il CD-38, proteina espressa dalle cellule del mieloma multiplo ad ogni stadio della malattia. Daratumumab porta a morte rapidamente le cellule tumorali attraverso l’apoptosi (inducendo morte cellulare programmata) e attraverso molteplici meccanismi d’azione immunomediati.
Il CD-38 ha il duplice ruolo di recettore e di enzima presente all’esterno delle cellule, ed è coinvolto nei meccanismi chiave della crescita e della segnalazione cellulare. È presente in grande quantità sulle cellule di MM, ma un aspetto importante è che non è espresso in modo sostanziale dalle cellule staminali del sangue, che sono vitali per il ripristino a lungo termine del midollo osseo dei pazienti ammalati di mieloma. Il funzionamento in vivo della molecola, che rappresenta il bersaglio ideale per la patologia, è stata messo in luce proprio da un ricercatore italiano dell’Università di Torino, il prof. Fabio Malavasi.
La sua espressione elevata e uniforme nel mieloma multiplo, combinata con il suo ruolo chiave nella trasduzione del segnale cellulare, rende il CD-38 un bersaglio ‘intelligente’ e appropriato per lo sviluppo di anticorpi monoclonaliterapeutici. Attualmente è in corso una ampia ricerca di terapie nuove e innovative mirate su CD-38, volta a dimostrare che tale meccanismo nuovo possa trattare il MM e offrire ai pazienti che ne sono affetti un nuovo approccio di trattamento efficace e tollerato di cui c’è grande bisogno (cfr. www.clinicaltrials.gov).
Daratumumab peraltro è un farmaco molto ben tollerato, aggiunge il prof. Cavo, e a oggi si sono registrate soltanto piccole reazioni all’infusione, quasi tutte limitate alla prima somministrazione e soprattutto prevedibili e contenibili facilmente; ciò che conta è che si tratta di un farmaco che ha aperto possibilità di cura prima inimmaginabili, sia per il trattamento come singolo agente terapeutico sia in combinazione con altri principi attivi in pazienti con ricadute refrattarie al trattamento.
Daratumumab è il primo anti CD-38 a ricevere l’approvazione da parte sia dell’autorità regolatoria americana che europea, per il trattamento di pazienti adulti affetti da mieloma multiplo (MM) recidivante o non responsivo, precedentemente sottoposti a terapia – compreso un inibitore del proteasoma (PI) e un agente immunomodulatore – e che mostrino progressione di malattia dopo l’ultimo trattamento assunto. Daratumumab è stato approvato con valutazione accelerata, un processo riservato a medicinali ritenuti importanti per la salute pubblica o particolarmente innovativi. Al momento in fase approvativa per l’introduzione in Italia.
GLI STUDI
L’attuale indicazione di daratumumab in monoterapia approvata dall’EMA è basata sui risultati dello studio di fase 2 MMY2002 (SIRIUS) pubblicato su The Lancet, sullo studio di fase 1/2 GEN501, pubblicato sul The New England Journal of Medicine. I risultati emersi da un’analisi combinata sull’efficacia del GEN501 e del MMY2002 (SIRIUS) hanno dimostrato come dopo un follow up di 14.8 mesi, la sopravvivenza generale media per i pazienti in terapia con daratumumab single-agent (16 mg/kg), già precedentemente trattati, è stata di 20 mesi. Il tasso di risposta generale è stato del 31% e globalmente l’83% ha ottenuto un beneficio clinico dalla terapia. Gli eventi avversi più comuni emersi nello studio MMY2002 (SIRIUS), verificatisi in oltre il 20% dei pazienti, hanno incluso affaticamento (40%), anemia (33%), nausea (29%), trombocitopenia (25%), mal di schiena (22%), neutropenia (23%) e tosse (21%). Gli eventi avversi più comuni nella seconda parte dello studio GEN501 di Fase 1/2 sono stati affaticamento, rinite allergica e piressia (febbre). Il più frequente effetto collaterale ematologico è stata la neutropenia (bassi livelli di neutrofili, un tipo di globuli bianchi) occorsa nel 12% dei pazienti (n=5) nel gruppo sottoposto a 16 mg/kg.
Daratumumab è stato sperimentato anche come terapia in combinazione con i due trattamenti standard disponibili per il mieloma (lenalidomide e desametasone e bortezomib e desametasone) in due studi di fase III Castor e Pollux, nel mieloma multiplo recidivato. Come terapia in combinazione ha già ricevuto l’approvazione europea.
I risultati confermano l’efficacia dei daratumumab, anche in combinazione, in termini di riduzione del rischio di progressione di malattia o di morte e ha messo in luce significativi risultati anche in termini di malattia minima residua, ovvero riduzione della malattia che è risultata tanto profonda da renderla non rilevabile. Questi dati, conclude il prof. Cavo, mostrano come daratumumab in combinazione possa negativizzare la malattia residua in circa il 10 per cento dei casi, riducendo il rischio di progressione del tumore del 70 per cento. L’effetto in questi casi è di rendere il sistema immunitario nuovamente in grado di aggredire il tumore in modo diretto, tanto che la malattia in questi casi viene cronicizzata a tutti gli effetti e si ripresenta con un tempo molto più lungo.
Di origine completamente umana, e in fase di approvazione anche in Italia, daratumumab di Janssen, come si diceva, ha ricevuto l’approvazione della Commissione Europea nel trattamento del mieloma multiplo recidivato refrattario, con valutazione accelerata in virtù del suo meccanismo d’azione completamente nuovo e della dimostrata efficacia. Designato farmaco orfano e per ‘break-through-population’ dagli enti regolatori europei e americani, ovvero è una terapia destinata a una popolazione di pazienti affetti da mieloma per cui oggi non esistono alternative disponibili.
Gino Di Mare
